羟丙基环糊精的性质、应用其前景展望

摘　要：本文主要介绍羟丙基环糊精特别是羟丙基-β-环糊精的制备方法、结构、功能和毒理学特性，羟丙基环糊精与客体分子复合物的形成以及客体分子的释放，以及目前羟丙基环糊精在食品、医药、农业等领域的应用，并对其应用前景作了展望。

关键词：羟丙基环糊精；复合物；应用

中图分类号：TS 236.9                    文献标识码：A

Property、Application and Prospect of Hydroxypropylcyclodextrins

Abstract: This article introduced preparations、configurations、functions and toxicity of hydroxypropyl- cyclodextrins, characterized forms of the inclusions between hydroxypropycyclodextrins and guest molecules, releases of guest molecules from the complexs, reviewed their applications in food、medicine、agriculture industry, and viewed the future frends.

Key words: hydroxypropycyclodextrin ; complex ; application

环糊精（cyclodextrin,CD）是由有6到8个葡萄糖残基以α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖。羟丙基环糊精(Hydroxypropylcyclodextrin, HPCD)是环糊精的一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基的H原子而得到^[1]（见图1）。由于环糊精主要有α、β和γ三种，羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ- CDs三类。环糊精自上世纪末发现以来，由于良好的包合性能，并且基本没有毒性，价格也逐步降低，其应用领域不断扩大，应用量逐年增加，相关文献的数量也直线上升^[2]。其中β-环糊精生产

图1 环糊精分子中原子位点示意图

工艺简单，成本较低，是目前唯一工业上能大量生产且应用广泛的环糊精产品^[3]。但是，由于β-环糊精在C₂、C₃羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低（1.85g/100ml, 20℃），限制了β-环糊精的应用。研究者通过化学改性的方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使得环糊精能复合较大分子的客体物质, 并改善其功能特性。这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。目前，能工业级生产且有一定应用的化学改性环糊精主要有甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫乙基-β-环糊精和乙酰基-β-环糊精等^[4,5]。特别是羟丙基-β-环糊精，水溶性大大提高，溶血性更低，可用作注射制剂添加物，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批，是目前最有应用潜力的环糊精材料^[6,7]。

    本文将详细介绍羟丙基环糊精的制备方法、结构、功能和毒理学特性，分析羟丙基环糊精复合物的形成与客体分子释放的机理，阐述羟丙基环糊精的应用现状，并对其应用前景作简要展望。

1 羟丙基环糊精的制备方法

制备羟丙基环糊精最常用的方法是在碱性条件下环糊精与环氧丙烷在低温下反应，产物经浓缩、干燥得到。例如制备羟丙基-β-环糊精的常用实验室方法是把NaOH溶液加热到60℃，边搅拌边缓慢加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边3小时内均匀滴加环氧丙烷，调整到室温继续搅拌直到油层消失，用HCl中合到pH为7，混合液在45℃下减压蒸馏，得到浆状物用95%乙醇溶解，搅拌使Na₂SO₄沉淀，过滤，滤液45℃减压蒸馏得浓浆，用水溶解后流水透析3小时后再次45℃减压蒸馏，得到浓浆用丙酮洗涤，干燥得产品^[8,9]。

图2 6-羟丙基环糊精的制备

2 羟丙基环糊精的结构与功能

    环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精，弱碱性条件下则易形成2-羟丙基环糊精。在强碱性条件下2、3、6位O都被活化，而6位位阻最小，取代基最容易进入，因此取代反应以6位为主；弱碱性条件下，2位O酸性最强，最容易活化，因此取代以2位为主。但由于环糊精上羟基数量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，反应产物是无定形混合物^[6]。羟丙基环糊精主要有三种结构形式（图3），一种是所有的取代基平均分配在每个葡萄糖残基上（左图），一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上（中图），另外就是取代基依次相连形成低聚侧链（右图）。第一种被认为是最主要的结构形式，因为每个葡萄糖残基相应羟基的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基的机率仅为七分之一，连接第三个的机率更小。但是当反应

图3 羟丙基环糊精三种主要结构形式

中环氧丙烷过量时，会形成更多第三种结构形式的产物^[10]。

长久以来，人们一直以为环糊精及其衍生物的结构是刚性的，虽然这种假设与它们能轻易的形成复合物的性质不符合。近来的研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明环糊精通过非共价键合形成复合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物的这种相对柔性结构能更好的理解环糊精复合物的形成和复合反应动力学^[11]。

由于环糊精特有的内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构，易与客体分子形成复合物，从而使相关客体分子的溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善^[12]。经过化学修饰后的羟丙基环糊精打开了环糊精的分子内氢键，并且是无定形物质，结晶性降低，在水中的溶解度大大提升，形成复合物的能力也有所上升^[1]。有报道说羟丙基基团可能增加了空腔体积，或者与客体分子形成新的氢键增加了复合物的稳定性，使得羟丙基环糊精形成复合物的能力上升。但取代度过高可能会产生空间位阻减少进入空腔的客体分子。合适的取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果的重要因素^[13]。

3 羟丙基环糊精的毒性

羟丙基环糊精的毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量的动物实验和临床实验证明可用于口服和注射，美国食品药品监督管理局已经批准羟丙基-β-环糊精在食品和药品中的应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400mg/kg重复90天的毒性实验表明对白鼠健康没有影响。对兔皮肤和眼部的刺激实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验兔的皮肤和眼球没有刺激。敏感性实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验猪的皮肤没有敏感性^[14]。

4 复合物形成及客体释放

4.1复合物的形成

环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔的非共价结合形成复合物。复合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断的解复合。控制反应温度、底物浓度、pH等反应条件使反应向有利于复合的方向转移，会得到更多的复合物。

羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适的客体分子形成复合物，因为羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加了环糊精空腔的长度，羟丙基上的羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加复合物的稳定性。大多数研究表明羟丙基环糊精与客体分子主要形成1:1复合物，但也有形成2:1复合物，或者形成低聚体的报道^[15]。

4.2 客体释放

    环糊精及其衍生物与客体形成复合物的部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放的主要因素是浓度变化和竞争性取代，温度和pH的影响较小^[16]。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如环糊精复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本的药理没有影响。在环糊精与客体分子结合常数在10^-4M^-1下时，浓度的降低足以使客体释放。但对于结合力较大的复合物，浓度的影响逐渐减小，甚至没有影响，竞争性取代成为主要因素。例如甲醇、乙醇等小分子能将复合物的客体竞争性取代^[17]。结合常数由环糊精和客体分子的性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高的结合常数。

5 羟丙基环糊精的应用

由于羟丙基环糊精的水溶性大大提高，毒性更低，因此在食品、色谱分离、药物、农业、环保等领域应用越来越广泛。国内外也有很多公司生产各种羟丙基环糊精产品。

环糊精在食品中的应用主要有以下几个方面：防挥发，抗氧化、光和热分解；保护色素；防潮保湿；排除异味；提高与改善食品组织结构^[18]。例如，1991年Hajime等人^[19]用2-羟丙基-β-环糊精与柠檬醛等8 种香料进行包含反应, 不溶性香料的水溶性显著增加。2-羟丙基-β-环糊精的反应效果最佳, 缓释效果最好。控制果蔬汁在加工和储存中发生酶促褐变是果蔬汁生产中质量控制的一个重要课题，1996 年Keuin 等^[20]采用β-环糊精及羟烷基-β-环糊精加入果汁中取代SO₂、VC 等防止果汁发生酶促褐变的化合物。实验表明, 果蔬汁中的绿原酸被多酚氧化酶氧化为多醌类色素是产生酶促褐变的主要原因，加入环糊精后阻断了绿原酸和多酚氧化酶的反应，可以有效防止褐变的发生。羟丙基环糊精在药物中应用广泛，羟丙基-β-环糊精已经被FDA批准，主要用于提高油性药物有效成分的溶解度，靶向给药和保护药物成分有效性，在很多口服和注射药剂中已申请专利并有商业应用^[21]。羟丙基环糊精本身由于已经存在了很长时间不能申请专利，都是作为辅助成分加入药剂后申请专利。国内也对羟丙基环糊精在中医药领域的应用进行了一些尝试，在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中都有应用潜力^[22]。在色谱分析中，羟丙基环糊精也有很多应用尝试，可以作为固定相和流动相组分。一种新的制备环糊精色谱固定相的方法是先把环糊精键合在硅胶上, 再对环糊精的羟基进行衍生化, 如甲基化、乙酰基化、羟丙基化等, 固定相的性能改进, 分离效果更好。羟丙基环糊精添加到流动相中可选择性改变待分组分与固定相作用，提高分离效果。另外羟丙基环糊精在环保、化妆品等领域也有越来越多的应用^[23]。

5 前景展望

羟丙基环糊精作为一种新型功能分子，其研究和应用必将会受到越来越多的重视。所有领域的科学研究都可以分为三个阶段，第一阶段为开始发现阶段，研究投入和文献量很少，然后进入对数级增长的第二阶段，达到最高点后持续一个时期，最后，第三个阶段，研究投入和文献量都持续下降。目前整个环糊精领域还没有达到研究高峰，羟丙基环糊精更是新的热门，理论和应用研究都在深入进行。工业应用方面，目前羟丙基环糊精主要被用作食品成分和药品的载体。有迹象显示，在环保和化妆品领域羟丙基环糊精的应用正在增加。另外，在生物技术、纺织工业等也有潜在应用。不断加大的研究投入，产量的增加和价格的下降将会促进羟丙基环糊精的应用。

参考文献：